The UGT1A1*28 allele and disease in childhood

Research output: Book/anthology/dissertation/reportPh.D. thesis

Abstract


Baggrund: Bilirubin er slutproduktet i hæms metabolisme. Ukonjugeret bilirubin er
neuro-toksisk, men også en potent antioxidant af mulig klinisk relevans. Fortolkningen
af observationelle bilirubin studier vanskeliggøres af potentiel revers kausalitet og
adskillige tænkelige confoundere. En måde at adressere disse udfordringer på er at
benytte UGT1A1*28 allelen som instrument variabel for bilirubin. Denne genetiske
variation forklarer 18 % af alle variationer i serum bilirubin i kaukasiske populationer.
Det er foreslået at UGT1A1*28 er en beskyttende antioxidativ genetisk adaptation, men
den har også været overvejet som en medvirkende faktor til neonatal hyperbilirubinæmi.
Oxidativt stress er en mulig risiko faktor i udviklingen af akut lymphoblastær leukæmi
(ALL) hos børn og respiratorisk sygdom hos for tidligt fødte.
Vi undersøgte associationen mellem UGT1A1*28 genotyper og ALL hos børn, ekstrem
neontal hyperbilirubinæmi og respiratorisk sygdom hos for tidligt fødte.
Metoder: I et case-kontrol studie estimerede vi associationen mellem UGT1A1*28
gentyper og ALL hos børn ud fra alle tilfælde i Danmark 1982-2010 (N = 665) og en
kontrol population (N = 1379). I et case-kontrol studie estimerede vi associationen
mellem UGT1A1*28 genotyper og ekstrem hyperbilirubinæmi ud fra alle danske
tilfælde 2000-2007 og en kontrol population. I en kohorte af 1356 meget præterme
børn estimerede vi associationen mellem UGT1A1*28 genotyper og indikatorer for
respiratorisk sygdom. Danske registre blev brugt til at identificere studiepopulationerne.
Genotyper blev bestemt ud fra PKU kort i den Danske Neonatale Screenings Biobank.
Resultater: Ingen association blev vist for UGT1A1*28 genotyper og ALL hos børn.
Ingen association blev vist for UGT1A1*28 genotyper og ekstrem neonatal
hyperbilirubinæmi. I den præterme kohorte var UGT1A1*28 genotyper ikke associeret
til akut respiratorisk sygdom, men en risikofaktor for varighed af respiratorisk sygdom
Konklusion: Den manglende association mellem UGT1A1*28 genotyper og ALL hos
børn indikerer at bilirubin ikke har nogen beskyttende antioxidant effekt mod denne
sygdom. Den manglende association mellem UGT1A1*28 genotyper og ekstrem
neonatal hyperbilirubinæmi er i overensstemmelse med hovedparten af de allerede
foreliggende undersøgelser. At UGT1A1*28 genotyper var associerede til varighed af
respiratorisk sygdom hos præterme børn var uventet i forhold til studiets oprindelige
hypotese, men i overensstemmelse med et sekundært estimat fra et stort tidligere
interventions studie. Vi foreslår at nedsat respiratorisk drive pga. en neuro-toktisk effekt
af bilirubin kan være årsagen.
Perspektiver: Der er behov for nye studier af UGT1A1*28 genotypers association til
morbiditet hos præterme, helst i et prospektivt design. Hvis associationen til øget
præterm respiratorisk sygdom robust genfindes i andre kohorter kan det blive relevant at
foretage fototerapy interventions studier med respiratorisk out-come
Original languageEnglish
Number of pages76
Publication statusPublished - 4 Sept 2014

Cite this