The UGT1A1*28 allele and disease in childhood

TY - BOOK

T1 - The UGT1A1*28 allele and disease in childhood

AU - Petersen, Jesper Padkær

PY - 2014/9/4

Y1 - 2014/9/4

N2 - Baggrund: Bilirubin er slutproduktet i hæms metabolisme. Ukonjugeret bilirubin erneuro-toksisk, men også en potent antioxidant af mulig klinisk relevans. Fortolkningenaf observationelle bilirubin studier vanskeliggøres af potentiel revers kausalitet ogadskillige tænkelige confoundere. En måde at adressere disse udfordringer på er atbenytte UGT1A1*28 allelen som instrument variabel for bilirubin. Denne genetiskevariation forklarer 18 % af alle variationer i serum bilirubin i kaukasiske populationer.Det er foreslået at UGT1A1*28 er en beskyttende antioxidativ genetisk adaptation, menden har også været overvejet som en medvirkende faktor til neonatal hyperbilirubinæmi.Oxidativt stress er en mulig risiko faktor i udviklingen af akut lymphoblastær leukæmi(ALL) hos børn og respiratorisk sygdom hos for tidligt fødte.Vi undersøgte associationen mellem UGT1A1*28 genotyper og ALL hos børn, ekstremneontal hyperbilirubinæmi og respiratorisk sygdom hos for tidligt fødte.Metoder: I et case-kontrol studie estimerede vi associationen mellem UGT1A1*28gentyper og ALL hos børn ud fra alle tilfælde i Danmark 1982-2010 (N = 665) og enkontrol population (N = 1379). I et case-kontrol studie estimerede vi associationenmellem UGT1A1*28 genotyper og ekstrem hyperbilirubinæmi ud fra alle dansketilfælde 2000-2007 og en kontrol population. I en kohorte af 1356 meget prætermebørn estimerede vi associationen mellem UGT1A1*28 genotyper og indikatorer forrespiratorisk sygdom. Danske registre blev brugt til at identificere studiepopulationerne.Genotyper blev bestemt ud fra PKU kort i den Danske Neonatale Screenings Biobank.Resultater: Ingen association blev vist for UGT1A1*28 genotyper og ALL hos børn.Ingen association blev vist for UGT1A1*28 genotyper og ekstrem neonatalhyperbilirubinæmi. I den præterme kohorte var UGT1A1*28 genotyper ikke associerettil akut respiratorisk sygdom, men en risikofaktor for varighed af respiratorisk sygdomKonklusion: Den manglende association mellem UGT1A1*28 genotyper og ALL hosbørn indikerer at bilirubin ikke har nogen beskyttende antioxidant effekt mod dennesygdom. Den manglende association mellem UGT1A1*28 genotyper og ekstremneonatal hyperbilirubinæmi er i overensstemmelse med hovedparten af de alleredeforeliggende undersøgelser. At UGT1A1*28 genotyper var associerede til varighed afrespiratorisk sygdom hos præterme børn var uventet i forhold til studiets oprindeligehypotese, men i overensstemmelse med et sekundært estimat fra et stort tidligereinterventions studie. Vi foreslår at nedsat respiratorisk drive pga. en neuro-toktisk effektaf bilirubin kan være årsagen.Perspektiver: Der er behov for nye studier af UGT1A1*28 genotypers association tilmorbiditet hos præterme, helst i et prospektivt design. Hvis associationen til øgetpræterm respiratorisk sygdom robust genfindes i andre kohorter kan det blive relevant atforetage fototerapy interventions studier med respiratorisk out-come

AB - Baggrund: Bilirubin er slutproduktet i hæms metabolisme. Ukonjugeret bilirubin erneuro-toksisk, men også en potent antioxidant af mulig klinisk relevans. Fortolkningenaf observationelle bilirubin studier vanskeliggøres af potentiel revers kausalitet ogadskillige tænkelige confoundere. En måde at adressere disse udfordringer på er atbenytte UGT1A1*28 allelen som instrument variabel for bilirubin. Denne genetiskevariation forklarer 18 % af alle variationer i serum bilirubin i kaukasiske populationer.Det er foreslået at UGT1A1*28 er en beskyttende antioxidativ genetisk adaptation, menden har også været overvejet som en medvirkende faktor til neonatal hyperbilirubinæmi.Oxidativt stress er en mulig risiko faktor i udviklingen af akut lymphoblastær leukæmi(ALL) hos børn og respiratorisk sygdom hos for tidligt fødte.Vi undersøgte associationen mellem UGT1A1*28 genotyper og ALL hos børn, ekstremneontal hyperbilirubinæmi og respiratorisk sygdom hos for tidligt fødte.Metoder: I et case-kontrol studie estimerede vi associationen mellem UGT1A1*28gentyper og ALL hos børn ud fra alle tilfælde i Danmark 1982-2010 (N = 665) og enkontrol population (N = 1379). I et case-kontrol studie estimerede vi associationenmellem UGT1A1*28 genotyper og ekstrem hyperbilirubinæmi ud fra alle dansketilfælde 2000-2007 og en kontrol population. I en kohorte af 1356 meget prætermebørn estimerede vi associationen mellem UGT1A1*28 genotyper og indikatorer forrespiratorisk sygdom. Danske registre blev brugt til at identificere studiepopulationerne.Genotyper blev bestemt ud fra PKU kort i den Danske Neonatale Screenings Biobank.Resultater: Ingen association blev vist for UGT1A1*28 genotyper og ALL hos børn.Ingen association blev vist for UGT1A1*28 genotyper og ekstrem neonatalhyperbilirubinæmi. I den præterme kohorte var UGT1A1*28 genotyper ikke associerettil akut respiratorisk sygdom, men en risikofaktor for varighed af respiratorisk sygdomKonklusion: Den manglende association mellem UGT1A1*28 genotyper og ALL hosbørn indikerer at bilirubin ikke har nogen beskyttende antioxidant effekt mod dennesygdom. Den manglende association mellem UGT1A1*28 genotyper og ekstremneonatal hyperbilirubinæmi er i overensstemmelse med hovedparten af de alleredeforeliggende undersøgelser. At UGT1A1*28 genotyper var associerede til varighed afrespiratorisk sygdom hos præterme børn var uventet i forhold til studiets oprindeligehypotese, men i overensstemmelse med et sekundært estimat fra et stort tidligereinterventions studie. Vi foreslår at nedsat respiratorisk drive pga. en neuro-toktisk effektaf bilirubin kan være årsagen.Perspektiver: Der er behov for nye studier af UGT1A1*28 genotypers association tilmorbiditet hos præterme, helst i et prospektivt design. Hvis associationen til øgetpræterm respiratorisk sygdom robust genfindes i andre kohorter kan det blive relevant atforetage fototerapy interventions studier med respiratorisk out-come

KW - Bilirubin

KW - UGT1A128

KW - Gilberts syndrom

M3 - Ph.D. thesis

BT - The UGT1A1*28 allele and disease in childhood

ER -