Leslie Foldager

A statistical perspective on association studies of psychiatric disorders: Genetic effects of single-markers, haplotypes, gene-environment interactions and gene-gene interactions

Publikation: Bog/antologi/afhandling/rapportPh.d.-afhandlingForskning

Dokumenter

Gen-gen (GxG) og gen-miljø (GxE) interaktioner spiller sandsynligvis en ætiologisk rolle for komplekse sygdomme som f.eks. psykiske lidelser. Med det in mente er formålet derfor at undersøge metodiske aspekter samt anvende statistisk genetiske metoder, som kan håndtere disse interaktioner. Derudover ser vi også på problemstillinger som håndteringen af detektionsgrænser for kontinuerte målinger, test af enkelt-markører, analyse af kønskromosomer samt akkumulering af signaler. Afhandlingen inkluderer grupper af patienter med skizofreni, bipolar sygdom, panikangst og selvmordsadfærd. Derudover benyttes computer simuleringer.

Motiveringen for Artikel 1 og 2 var hypotesen om at defekter i immunsystemet kan øge risikoen for psykiske lidelser. Vi undersøger her to komponenter fra lektin-vejen til aktivering af komplementsystemet, mannanbindende lektin (MBL) og MBL-associeret serinprotease-2 (MASP-2). Disse komponenter undersøges via kontinuerte træk, dikotomt respons (sygdomsstatus) såvel som genetiske markører inklusiv GxG interaktioner. Til håndtering af MBL målinger under detektionsgrænsen benytter vi Tobit regression.

Involveringen af immunsystemet kan også ske mere indirekte som f.eks. via virusinfektioner hos moderen under graviditeten. I artikel 3 præsenteres indledende skridt (primært generering af data) til et igangværende simulationsstudie som har til formål at yde beslutningsstøtte til valg af metoder ved at sammenligne metoder til analyse af GxE interaktioner, herunder klassisk to-trins logistisk regression, effektive fuldt dækkende algoritmer samt "data mining" og "machine learning" metoder som f.eks. model-baseret multifaktor dimensionalitetsreduktion (MB-MDR) and logisk regression inklusiv såkaldt "feature selection" (logicFS).

Analyse af kønskromosomer kræver eventuelt andre tilgange end de, der benyttes til autosomerne. I artikel 4 inkluderer vi en markør fra X kromosomet og vurderer på, hvordan man kan analysere med og uden en antagelse om inaktivering af det en kvindelige X kromosom tidligt i fostrets eller barnets udvikling. I denne artikel analyseres desuden for interaktioner mellem genetiske markører og køn og alder.

Haplotype analyse og andre multilokus metoder kan på den ene side øge styrken til at påvise sygdomsassociation, men medfører på den anden side behovet for at fastslå den gametiske fase. I artikel 1 og 2 benytter vi multilokus genotyper og haplotyper, men her sker det under antagelse af kendt fase, da der pga. koblingsuligevægt (LD) normalvist kun observeres et mindre antal haplotyper med disse markører. Vi tjekker dog også validiteten af de disse haplotyper ved at aflede fasede haplotyper ud fra genotyperne. Haplotype analyse benyttes også i artikel 5, som ellers primært er et eksempel på en analyse, der er målrettet mod at indsnævre et tidligere fund for derved at fastslå en mere præcis placering af sygdomsfremkaldende mutationer og funktionelle konsekvenser.

Helgenomsstudier (GWAS) står i skarp kontrast til sådanne fokuserede tilgange. Ved helgenomsstudier er det for alvor vigtig at håndtere den voldsomme øgning af type I fejl, der er en følge af at udføre hundredetusindvis eller måske endda millioner af statistiske test. Det er gængs at benytte 5e-8 som helgenoms tærskelværdi for enkelt-markør associationstestning. Denne grænse er dog langt fra lav nok, hvis der udføres en helgenomssøgning efter interaktioner. En lavere tærskel medfører imidlertid uvægerligt en øget risiko for at begå fejl af type II med deraf følgende lavere styrke. Statistiske procedurer som initialt grupperer testene efter nogle fastlagte kriterier, som f.eks. kandidatregioner eller funktionelle stier, er en mulig måde at reducere antallet af test uden at sænke tærsklen for signifikans. I artikel 6 indfører vi Landskabsmetoden som en måde at sammenfatte en fortløbende række af ordnede teststørrelser uden behovet for at lave en mere eller mindre tilfældig forudgående gruppering af testene.

OriginalsprogEngelsk
UdgivelsesstedHealth, Aarhus University
Antal sider192
StatusUdgivet - 11 jun. 2014

Se relationer på Aarhus Universitet Citationsformater

Download-statistik

Ingen data tilgængelig

ID: 77427617