Structure-function studies of BPP-BrachyNH2 and synthetic analogues thereof with Angiotensin I-Converting Enzyme

Publikation: Forskning - peer reviewTidsskriftartikel

DOI

  • Daniel Dias Rufino Arcanjo
  • Andreanne Gomes Vasconcelos
    Andreanne Gomes VasconcelosNúcleo de Pesquisa Em Biodiversidade e Biotecnologia - BIOTEC, Campus Ministro Reis Velloso - CMRV, Universidade Federal do Piauí, UFPI, 642020-020, Parnaíba, PI, Brazil.
  • Lucas A Nascimento
    Lucas A NascimentoLaboratório de Pesquisa Em Sistemas de Informação, LaPeSI, Departamento de Informação, Ambiente, Saúde e Produção Alimentícia, Instituto Federal do Piauí, Teresina, Brazil; Grupo de Química Quântica Computacional e Planejamento de Fármaco, GQQCPF, Departamento de Química, Universidade Estadual do Piauí, Teresina, Brazil.
  • Ana Carolina Mafud
    Ana Carolina MafudInstituto de Física de São Carlos - IFSC, Universidade de São Paulo - USP, São Carlos, SP, Brazil; Department of Medical Parasitology and Infection Biology, Swiss Tropical and Public Health Institute, Basel, Switzerland.
  • Alexandra Plácido
    Alexandra PlácidoLAQV/REQUIMTE, Instituto Superior de Engenharia do Instituto Politécnico do Porto, Rua Dr. António Bernardino de Almeida, 431, 4200-072, Porto, Portugal.
  • Michel M M Alves
    Michel M M AlvesNúcleo de Pesquisas Em Plantas Medicinais - NPPM, Universidade Federal do Piauí - UFPI, Campus Ministro Petrônio Portella, SG-15, Ininga, 64049-550, Teresina, PI, Brazil.
  • Cristina Delerue-Matos
    Cristina Delerue-MatosLAQV/REQUIMTE, Instituto Superior de Engenharia do Instituto Politécnico do Porto, Rua Dr. António Bernardino de Almeida, 431, 4200-072, Porto, Portugal.
  • Marcelo Porto Bemquerer
    Marcelo Porto BemquererEMBRAPA Recursos Genéticos e Biotecnologia, Parque Estação Biológica, PqEB, Av. W5 Norte (final), 70770-917, Brasília, DF, Brazil.
  • Nuno Vale
    Nuno ValeUCIBIO/REQUIMTE, Laboratório de Farmacologia, Departamento de Ciências do Medicamento, Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto, Rua de Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313, Porto, Portugal.
  • Paula Gomes
    Paula GomesLAQV/REQUIMTE, Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências da Universidade do Porto, Rua do Campo Alegre, 687, 4169-007 Porto, Portugal.
  • Eduardo Brandt Oliveira
    Eduardo Brandt OliveiraDepartamento de Bioquímica e Imunologia, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, São Paulo, 14096000, Brazil.
  • Francisco C A Lima
    Francisco C A LimaGrupo de Química Quântica Computacional e Planejamento de Fármaco, GQQCPF, Departamento de Química, Universidade Estadual do Piauí, Teresina, Brazil.
  • Yvonne P Mascarenhas
    Yvonne P MascarenhasInstituto de Física de São Carlos - IFSC, Universidade de São Paulo - USP, São Carlos, SP, Brazil.
  • Fernando Aecio A. Carvalho
    Fernando Aecio A. CarvalhoNúcleo de Pesquisas Em Plantas Medicinais - NPPM, Universidade Federal do Piauí - UFPI, Campus Ministro Petrônio Portella, SG-15, Ininga, 64049-550, Teresina, PI, Brazil.
  • Ulf Simonsen
  • Ricardo M Ramos
    Ricardo M RamosLaboratório de Pesquisa Em Sistemas de Informação, LaPeSI, Departamento de Informação, Ambiente, Saúde e Produção Alimentícia, Instituto Federal do Piauí, Teresina, Brazil. Electronic address: ricardo@ifpi.edu.br.
  • José Roberto de Souza de Almeida Leite
    José Roberto de Souza de Almeida LeiteNúcleo de Pesquisa Em Biodiversidade e Biotecnologia - BIOTEC, Campus Ministro Reis Velloso - CMRV, Universidade Federal do Piauí, UFPI, 642020-020, Parnaíba, PI, Brazil; Área de Morfologia, Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília, UnB, Brasília, DF, Brazil.

The vasoactive proline-rich oligopeptide termed BPP-BrachyNH2 (H-WPPPKVSP-NH2) induces in vitro inhibitory activity of angiotensin I-converting enzyme (ACE) in rat blood serum. In the present study, the removal of N-terminal tryptophan or C-terminal proline from BPP-BrachyNH2 was investigated in order to predict which structural components are important or required for interaction with ACE. Furthermore, the toxicological profile was assessed by in silico prediction and in vitro MTT assay. Two BPP-BrachyNH2 analogues (des-Trp(1)-BPP-BrachyNH2 and des-Pro(8)-BPP-BrachyNH2) were synthesized, and in vitro and in silico ACE inhibitory activity and toxicological profile were assessed. The des-Trp(1)-BPP-BrachyNH2 and des-Pro(8)-BPP-BrachyNH2 were respectively 3.2- and 29.5-fold less active than the BPP-BrachyNH2-induced ACE inhibitory activity. Molecular Dynamic and Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area simulations (MM-PBSA) demonstrated that the ACE/BBP-BrachyNH2 complex showed lower binding and van der Wall energies than the ACE/des-Pro(8)-BPP-BrachyNH2 complex, therefore having better stability. The removal of the N-terminal tryptophan increased the in silico predicted toxicological effects and cytotoxicity when compared with BPP-BrachyNH2 or des-Pro(8)-BPP-BrachyNH2. Otherwise, des-Pro(8)-BPP-BrachyNH2 was 190-fold less cytotoxic than BPP-BrachyNH2. Thus, the removal of C-terminal proline residue was able to markedly decrease both the BPP-BrachyNH2-induced ACE inhibitory and cytotoxic effects assessed by in vitro and in silico approaches. In conclusion, the aminoacid sequence of BPP-BrachyNH2 is essential for its ACE inhibitory activity and associated with an acceptable toxicological profile. The perspective of the interactions of BPP-BrachyNH2 with ACE found in the present study can be used for development of drugs with differential therapeutic profile than current ACE inhibitors.

OriginalsprogEngelsk
TidsskriftEuropean Journal of Medicinal Chemistry
Vol/bind139
Sider (fra-til)401-411
Antal sider11
ISSN0223-5234
DOI
StatusUdgivet - 7 aug. 2017

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ID: 115864065